描述：Sorafenib tosylate是一種有效的多激酶抑制劑，抑制Raf-1，B-Raf 和 VEGFR-3 的 IC50 分別為6 nM，20 nM 和 22 nM
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研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
VEGFR3:20 nM (IC50)
Braf:22 nM (IC50)
Raf-1:6 nM (IC50)
VEGFR2:90 nM (IC50)
BrafV599E:38 nM (IC50)
PDGFRβ:57 nM (IC50)
c-Kit:68 nM (IC50)
Flt3:58 nM (IC50)
體外研究：索拉非尼甲苯磺酸鹽還抑制BRAFwt（IC50 = 22 nM），BRAFV599E（IC50 = 38 nM），VEGFR-2（IC50 = 90 nM），VEGFR-3（IC50 = 20 nM），PDGFR-β（IC50 = 57 nM），生化分析中c-KIT（IC50 = 68 nM）和Flt3（IC50 = 58 nM）[1]。當用抗人抗HGF抗體共同處理10-0505細胞時(shí)，索拉非尼誘導的c-Met，p70S6K和4EBP1磷酸化顯著(zhù)降低，表明用索拉非尼甲苯磺酸鹽治療導致HGF分泌增加和c-Met活化和mTOR目標
體內研究：索拉非尼甲苯磺酸鹽（10,30,50和100mg / kg，口服）治療以劑量依賴(lài)性方式抑制06-0606和10-0505異種移植物的腫瘤生長(cháng)（P <0.01）。索拉非尼也顯著(zhù)降低了06-0606和10-0505異種移植物的生長(cháng)速率。用索拉非尼50mg / kg和100mg / kg治療的小鼠中06-0606腫瘤的重量分別為對照的約13％和5％。 50mg劑量的索拉非尼顯著(zhù)抑制5-1318,26-1004和10-0505行的小鼠腫瘤生長(cháng)（P <0.01）。對于50mg劑量，T / C比率，其中T和C分別是治療結束時(shí)索拉非尼和媒介物治療的腫瘤的中位數重量（mg），分別為06-0606,26-1004,5- 1318和10-0505異種移植物分別為0.13,0.10,0.12和0.49 [2]。二乙基亞硝胺（DENA）組的存活率為73.3％，索拉非尼組為83.3％，而正常對照組為100％。與正常對照組相比，DENA組顯示器官指數顯著(zhù)增加（1.51倍增加，p <0.05），而與DENA組相比，索拉非尼治療顯示器官指數顯著(zhù)降低（p <0.05）。索拉非尼組的器官指數顯著(zhù)降低至低于正常對照組的值
激酶實(shí)驗：為了測試化合物對各種RAF激酶同種型的抑制作用，將索拉非尼加入到Raf-1（80 ng），wt BRAF或V599E BRAF（80 ng）與MEK-1（1μg）在測定緩沖液[20 mM Tris]中的混合物中（pH 8.2），100mM NaCl，5mM MgCl 2和0.15％β-巰基乙醇]，終濃度為1％DMSO。通過(guò)添加25μL10μMγ-[33P] ATP（400Ci / mol）引發(fā)RAF激酶測定（終體積50μL），并在32℃下孵育25分鐘。通過(guò)過(guò)濾將磷酸化的MEK-1收獲到磷酸纖維素墊上，并使用1％磷酸洗去未結合的。通過(guò)微波加熱干燥后，使用β板計數器來(lái)量化過(guò)濾器結合的
細胞實(shí)驗：將10-0505,06-0606和26-1004腫瘤精細切碎并用改良的Eagle培養基（MEM）洗滌三次。通過(guò)以800×g離心10分鐘收獲細胞。在存在或不存在5μg/ mL抗人（HGF）抗體的情況下，用無(wú)血清MEM中的3或6μM索拉非尼處理細胞48小時(shí)。收集來(lái)自載體或索拉非尼處理的（無(wú)抗人抗體）的總共2mL條件培養基并使用VIVASPIN 20濃縮，并通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法測定條件培養基中分泌的HGF
動(dòng)物實(shí)驗：小鼠[2]對于劑量反應實(shí)驗，給予攜帶06-0606和10-0505異種移植物的小鼠4次口服索拉非尼（10,30,50和100mg / kg每日），持續12天。每個(gè)治療組由五只小鼠組成。為了研究索拉非尼的抗腫瘤作用，每天口服給予患有腫瘤的小鼠50mg / kg索拉非尼，持續12天。每個(gè)處理組由14只動(dòng)物組成，每個(gè)實(shí)驗重復至少兩次。腫瘤植入后第7天開(kāi)始治療。到這時(shí)，HCC異種移植物達到約100mm 3的大小。為了研究雷帕霉素和索拉非尼對10-0505異種移植物生長(cháng)的影響，給患有腫瘤的小鼠（每組14只）口服200μL載體，或50mg / kg索拉非尼，或1mg / kg雷帕霉素，或指示天或雷帕霉素加索拉非尼。通過(guò)游標卡尺測量腫瘤的長(cháng)度和寬度，每周至少監測腫瘤生長(cháng)兩次。腫瘤體積計算如下：[長(cháng)×寬2×π/ 6]。在研究結束時(shí)，用體重殺死小鼠并記錄腫瘤重量，收集腫瘤用于分析。大鼠[3]在該研究中，使用100至120g雄性白化病大鼠。在適應期后，將大鼠稱(chēng)重并隨機分成三組：第1組（正常對照組; n = 10）每天給予載體8周。第2組（DENA組; n = 15）接受ip單劑量的200mg / kg DENA。第3組（索拉非尼組; n = 12）在DENA ip注射后6周，以10mg / kg的劑量口服給予索拉非尼，持續2周。在實(shí)驗結束時(shí)（8周），將大鼠稱(chēng)重，并殺死，解剖它們的器官。將新鮮器官用冰冷的鹽水洗滌兩次，用干凈的紙巾擦干，并稱(chēng)重。器官指數計算為器官重量（g）/最終體重（g）×100。將器官分成五部分：一部分保存在10％福爾馬林中用于組織病理學(xué)檢查，另一部分立即在液氮中冷凍并儲存在-80℃
密度：1.454 g/cm3
沸點(diǎn)：523.3ºC at 760 mmHg
分子式：C28H24ClF3N4O6S
分子量：637.027
閃點(diǎn)：270.3ºC
精確質(zhì)量：636.105713
PSA：158.59000
LogP：8.34970
計算化學(xué)：
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無(wú)
2.氫鍵供體數量:4
3.氫鍵受體數量:10
4.可旋轉化學(xué)鍵數量:6
5.互變異構體數量:6
6.拓撲分子極性表面積155
7.重原子數量:43
8.表面電荷:0
9.復雜度:853
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學(xué)鍵立構中心數量:0
14.不確定化學(xué)鍵立構中心數量:0
15.共價(jià)鍵單元數量:2
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